FXR–YAP signalling maintains biliary epithelial cell identity and preserves liver homeostasis

肝脏的胆道系统是胆汁酸（BAs）的重要输送通道。胆汁酸虽是消化必需的代谢物，但对肝实质具有内在毒性。因此，维持胆管上皮细胞（BECs）屏障的不可渗透性对于肝脏稳态至关重要。发表在《Nature Metabolism》上的一项研究揭示了一种涉及法尼醇 X 受体（FXR）和机械转导因子 YAP 的细胞内在机制，该机制负责维持 BEC 的身份并防止胆汁酸渗漏到肝组织中，从而避免诱发纤维化。

传统观点认为，BECs（或称胆管细胞）主要是肝脏再生的干细胞库。然而，这项研究将其重新定位为组织完整性的主动“守护者”。通过对人类和小鼠肝脏进行单核 RNA 测序（snRNA-seq），研究团队发现，主要的胆汁酸受体 FXR 在 BECs 中高度表达，这与以往侧重于其在肝细胞中作用的研究不同。这一发现表明，BECs 不仅仅是胆汁的被动输送管道，它们在生物学上对所运输的胆汁酸具有响应性。

为了阐明 FXR 在 BECs 中的功能，研究人员培育了 BEC 特异性 FXR 敲除小鼠。在由特定饮食或遗传模型诱导的胆汁酸失调条件下，与对照组相比，这些小鼠表现出显著加剧的肝纤维化和肝硬化。从机制上看，BECs 中 FXR 的缺失导致了胆道屏障的崩溃。电子显微镜显示细胞间隙变宽，紧密连接受损。这种结构失效使得胆汁酸渗漏到肝实质中，通过激活肝星状细胞（HSCs）上的 FXR 直接驱动强烈的纤维化反应。至关重要的是，当在 BECs 和 HSCs 中同时缺失 FXR 时，加剧的纤维化得到了缓解，这证实了损伤是由胆汁酸渗漏及其随后的 HSC 激活驱动的。

研究进一步确定 YAP 是 BECs 中 FXR 的关键下游效应因子。通过 ChIP-qPCR 和荧光素酶报告基因实验，作者证明 FXR 直接结合并激活 YAP1 基因的启动子。YAP 进而维持 E-cadherin 和 ZO-1 等关键黏附分子的表达，同时抑制由 β-catenin 介导的间充质样转化和增殖。当 BECs 中的 YAP 被遗传消融时，小鼠表现出与 FXR 缺失模型相似的表型，即屏障完整性受损和纤维化加速。

这些发现具有深刻的临床意义，特别是关于奥贝胆酸（OCA）等 FXR 激动剂的使用。虽然 OCA 被用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），但其在逆转纤维化方面的疗效并不一致。本研究表明，FXR 激活的治疗结果高度依赖于细胞背景：虽然激活 BECs 中的 FXR 具有保护作用，但激活 HSCs 中的 FXR 则会促进纤维化。事实上，研究显示，在缺乏 BEC-FXR 的小鼠中，OCA 反而加剧了纤维化。这一发现为 FXR 靶向疗法在临床上的异质性反应提供了分子解释，并强调了开发细胞特异性递送系统的必要性，以便在不无意中加剧 HSC 驱动的瘢痕形成的情况下保护胆道屏障。